Un nou studiu publicat în revista Science a dezvăluit modul în care funcționează receptorul 4 al melanocortinei (MC4), care controlează foamea în creier.

Echipa de cercetători, din care fac parte oameni de știință de la Institutul de Știință Weizmann, Universitatea Queen Mary din Londra și Universitatea Ebraică din Ierusalim, a clarificat, de asemenea, modul în care acest comutator este activat de setmelanotide (Imcivree), un medicament aprobat recent pentru tratamentul obezității severe cauzate de anumite modificări genetice.

Descoperirile aruncă o nouă lumină asupra modului în care este reglată foamea și ar putea ajuta la dezvoltarea unor medicamente anti-obezitate îmbunătățite.

Constatare neașteptată

Studiul a scos la iveală structura 3D a receptorului MC4, prin utilizarea unor progrese recente în domeniul microscopiei electronice criogenice. Structura 3D a dezvăluit că setmelanotidul activează receptorul MC4 prin intrarea în buzunarul de legare al acestuia – lovind direct în comutatorul molecular care ne declanșează senzația de sațietate – chiar mai puternic decât hormonul natural al sațietății. De asemenea, s-a dovedit că medicamentul are un ajutor surprinzător: un ion de calciu care intră în buzunar, îmbunătățind legătura medicamentului cu receptorul. În cadrul experimentelor biochimice și computaționale, oamenii de știință au descoperit că, în mod similar medicamentului, calciul ajută și hormonul natural al sațietății.

Dr. Peter McCormick, lector în farmacologie moleculară, a declarat: “Aceasta este prima dată când acest receptor a fost surprins în acțiune. În mod interesant, am descoperit că calciul a ajutat hormonul sațietății să activeze receptorul MC4, interferând în același timp cu hormonul foamei și reducând activitatea acestuia.”

“Aceasta a fost o descoperire cu adevărat neașteptată”, a adăugat Dr. Moran Shalev-Benami de la Departamentul de Biologie Chimică și Structurală al Institutului Weizmann. “Aparent, semnalul de sațietate poate concura cu succes cu semnalul foamei, deoarece beneficiază de ajutorul calciului, care ajută creierul să restabilească senzația de “sunt sătul” după ce mâncăm.”

Medicamente anti-obezitate îmbunătățite

A fi mereu flămând, indiferent de cât de mult mănânci, este o luptă zilnică pentru persoanele cu defecte genetice în controlul apetitului la nivelul creierului și poate duce adesea la obezitate severă.

Receptorul MC4 este prezent într-o regiune a creierului numită hipotalamus – în cadrul unui grup de neuroni care calculează echilibrul energetic al organismului prin procesarea unei varietăți de semnale metabolice legate de energie. Atunci când MC4 este activat sau “pornit” – așa cum este în mod normal – acesta trimite comenzi care ne determină să ne simțim sătui, ceea ce înseamnă că, din perspectiva creierului, starea noastră implicită este de sațietate. Atunci când nivelul nostru de energie scade, clusterul hipotalamic produce un hormon “timp pentru a mânca” care inactivează, sau dezactivează receptorul MC4, trimițând un semnal de “a deveni flămând”. După ce mâncăm, se eliberează un al doilea hormon, “sunt sătul”. Acesta se leagă de același situs activ de pe MC4, înlocuind hormonul foamei și activând din nou receptorul – ceea ce ne readuce la starea de sațietate implicită. Mutațiile care inactivează MC4 fac ca oamenii să se simtă în mod constant înfometați.

Structura MC4 a dezvăluit, de asemenea, că intrarea medicamentului provoacă modificări structurale în receptor; aceste modificări par să inițieze semnalele din interiorul neuronilor care duc la senzația de sațietate. Studiul a explicat modul în care mutațiile în receptorul MC4 pot interfera cu această semnalizare, ceea ce duce la o foame nesfârșită și, în cele din urmă, la obezitate.

Mai mult, oamenii de știință au identificat puncte fierbinți care disting în mod crucial MC4 de alți receptori similari din aceeași familie. Acest lucru ar trebui să facă posibilă conceperea de medicamente care se vor lega doar de MC4, evitând efectele secundare care pot fi cauzate de interacțiunile cu alți receptori. 

“Descoperirile noastre pot ajuta la dezvoltarea unor medicamente anti-obezitate îmbunătățite și mai sigure, care vor viza MC4R cu o mai mare precizie”, a declarat Dr. Shalev-Benami.

Dr. McCormick a adăugat: “Datele noastre vor ajuta la informarea pacienților care ar putea răspunde la terapia actuală, precum și la stabilirea bazelor pentru medicamente mai îmbunătățite și mai bine direcționate în viitor.”